骨膜蛋白与牙周病相干的研究进展

>2019-05-16 17:05  来源:华西口腔医学杂志
作者:刘倩 黄萍 郭淑娟 阅读量:1828

    骨膜蛋白(periostin),是一种细胞外基质蛋白,特异性表达于骨膜与牙周膜构造,在心脏、肺、肿瘤构造中也有表达。骨膜蛋白不只与牙齿及骨构造的构成、矿化、重建密切相干,与癌症、心血管疾病、肺脏疾病等也无关联,在机体生理病理等各方面都发挥着重要感化。骨膜蛋白与牙周构造的发育、布局和功效的稳固性、牙周炎的发生睁开都密切相干。比年来发现骨膜蛋白能增进牙周来源的干细胞的黏附,对牙周炎的治疗、牙周构造修复再生有潜在的积极感化。本文对骨膜蛋白与牙周构造及牙周炎的相干停止综述。

    1. 骨膜蛋白的概况

    骨膜蛋子蒚akeshita在MC3T1-E1细胞系中发现和鉴定,定名为成骨细胞特异性因子-2(osteoblast specific factor-2,OSF-2),因其特异性散布于牙周膜与骨膜,为了防止混淆,改名为periostin,简称POSTN。骨膜蛋白含811个氨基酸,相对分子品格约为9×104,为二硫键衔接的高分子糖蛋白,分为4个地区:含信号序列的氨基端;富半胱氨酸区(CRD或EMI布局域);由4个重复的氨基酸序列构成的地区(FAS布局域);羧基末端地区。骨膜蛋白缺乏跨膜地区,FAS布局域与昆虫的成束蛋白-1(fasciclin 1,FAS-1)相似,FAS-1是神经元细胞的相干黏附分子。鼠类骨膜蛋白基因位于17号染色体,人类骨膜蛋白基因定位于6p21。

    骨膜蛋白在成人和胚胎的多种构造中均有分歧程度表达,重要表达于骨膜和牙周膜,在心脏瓣膜、角膜、肺等亦有表达。心脏疾病、癌症构造、损伤构造中骨膜蛋白表达较高。骨膜中骨膜蛋白重要由前成骨细胞分泌,调节成骨细胞的黏附、迁移及分化等,介入骨构成和重建。

    风湿性心脏病或心肌缺血后修复过程中骨膜蛋白表达增长,介入调控心脏原始细胞的分化,有利于受损心脏构造的修复与重建,可作为心脏疾病标记物。骨膜蛋白在多种癌症中高表达,表达程度越高预后越差,可增进肿瘤构造的转移和上皮-间叶转化,但同时又可增进成纤维细胞分泌细胞外基质构成包膜克制肿瘤,其感化机制有待深入研究。骨膜蛋白与构造受损及修复相干,骨折、风湿性心脏病、牙周炎等过程中骨膜蛋白表达增长。

    骨膜蛋白的表达受多种因素的调节,如机械力、炎症、高糖环境、雌激素、生长因子等。在机械应力大、富含胶原的构造中,骨膜蛋白高表达且跟着机械应力的增长而增长。外力感化下牙周膜中骨膜蛋白表达增长,缺乏机械应力时骨膜蛋白表达大幅下降,轮回应力可颠末过程FAK-依赖的通路上调骨膜蛋白表达。

    牙周炎中骨膜蛋白表达随疾病睁开和炎症加重而逐渐低落,但牙周炎患者来源的牙周膜干细胞(periodontal ligament stem cells,PDLSCs)的骨膜蛋白表达显著高于非牙周炎患者,其在炎症环境下表达规律有待研究。高糖微环境可以或许激活PI3K/Akt通路使骨膜蛋白过表达,增进人PDLSCs迁移能力增强。雌激素可以或许使PDLSCs中骨膜蛋白表达升高,增进细胞的增殖、分化、成骨等活性。转化生长因子-β(transforming growth factor beta,TGF-β)、骨状态发生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)能强无力诱导多种细胞表达骨膜蛋白,增进新骨构成。别的,血管重要素Ⅱ(angiotensinⅡ)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、血小板衍生生长因子-BB(platelet derived growth factor-BB,PDGF-BB)、白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、白细胞介素-13(interleukin-13,IL-13)等均可增长骨膜蛋白的表达,而表皮细胞生长因子(epidermal growth factor,EGF)和1,25-(OH)2D3等可低落MC3T3-E1细胞系中骨膜蛋白的表达。

    2. 骨膜蛋白与牙周构造的相干

    牙周膜是环抱牙根并衔接牙根和牙槽骨的富含血管、细胞的致密结缔构造,含丰富的胶原纤维和细胞外基质。牙周膜将牙齿锚定在牙槽骨内,接收和分散应力,掩护牙齿,并在外力谢滤应性改建。胶原纤维正常的布局、排布是牙周膜发挥生理功效的基础。细胞外基质对维持牙周膜的代谢、布局的稳固、细胞分化、迁移及存活等有重要谢。

    2.1 骨膜蛋白在牙周构造中的表达

    骨膜蛋白末了在胚胎E9.5 d第一腮弓上皮表达,然后转移到底层的外胚间充质;早期上皮-间质互相感化中骨膜蛋白不对称地定位于舌/腭侧和颊侧;牙胚钟状期和硬构造构成阶段牙乳头细胞和有分化潜能的成牙本质细胞中也有骨膜蛋白表达。小鼠牙胚帽状期骨膜蛋白重要在内釉上皮与后期成牙本质细胞交界处和牙颈分围的间叶构造中表达;牙胚钟状期骨膜蛋白还可以或许或许出如今牙胚周围的牙囊;出身后局限表达于牙周膜纤维束中并与牙周膜的排布同等。

    牙周膜中骨膜蛋白由成纤维细胞和成骨细胞分泌,散布于细胞外基质和邻近的胶原纤维,在牙根近远中的牙周膜中均匀同等散布,在根分叉处较少。骨膜蛋白还表达于上皮结缔构造衔接处或含牙周膜纤维的牙龈,可能介导生理、病理状况下结缔构造和上皮细胞之间互相感化。牙周膜血管内皮也可以或许或许表达骨膜蛋白,可能与血管再生等功效相干。

    2.2 骨膜蛋白在牙周构造中的感化

    骨膜蛋白在牙周构造发育过程中起到重要感化。重生骨膜蛋白(-/-)小鼠牙及牙周构造基本正常;第4周萌出的磨牙牙周膜间隙增宽;第3月牙周膜遭到显著影响,影像学显示牙槽骨破坏显著,构造切片显示牙周膜中破骨细胞活跃、中性粒细胞浸润显著,局部牙周膜构造向肉芽构造改变。随光阴进展,骨膜蛋白(-/-)小鼠牙周支撑构造显著丧失,牙齿过早发生病理性移位或脱落。发育成熟的牙周构造中骨膜蛋白可维持牙周膜稳固性。

    细胞外基质是细胞赖以生计的微环境,影响细胞状况、功效,调节其分化、黏附、迁移等。作为细胞外基质蛋白家族的一员,骨膜蛋白可能颠末过程与整合素受体αvβ3、αvβ5结合,来增进成骨细胞、成纤维细胞等多种细胞的募集、黏附和迁移;骨膜蛋白还能调节牙周膜与骨膜中前成骨细胞、成纤维细胞的分化;压力条件下骨膜蛋白与Notch1前体结合上调B淋巴细胞瘤-xL(B-cell lymphoma-extralarge,Bcl-xL)表达从而克制细胞死亡,且骨膜蛋白能颠末过程AKT/PKB/mTOR通路增进细胞存活。

    缺乏骨膜蛋白会导致重要的细胞外基质蛋白如纤连蛋白(fibronectin,FN)、肌腱蛋白C(tenascin C)等的散布发生改变,使细胞外基质微环境紊乱,影响牙周膜稳态。牙周膜中胶原纤维的发生及布局的稳固是维持牙周膜稳态的基础。

    研究证实,骨膜蛋白能与Ⅰ型胶原间接感化,调节胶原纤维发生和纤维化过程,是牙周膜生物力学机能的重要调节分子。去除小鼠磨牙咬合力后,跟着牙周膜中骨膜蛋白程度削减,胶原纤维变薄、数目削减,排列混乱,最终失去网状布局。骨膜蛋白(-/-)小鼠牙周膜胶原纤维排布杂乱,Ⅰ型胶原、纤连蛋白不均匀散布。

    由此可见,骨膜蛋白与牙周膜胶原纤维的发生及稳固相干密切。心脏中骨膜蛋白能与整纤卅罺β3、αVβ1结合,颠末过程Rho和PI3K依赖的通路启动胶原交联或压力传导信号,牙周膜中骨膜蛋白可能颠末过程类似的信号通路发挥感化。牙周膜的重要功效是接收分散咬合应力并在应力下停止顺应性改建,骨膜蛋白(-/-)小鼠牙齿一旦承受咬合力会发生疾速进展性牙周炎样变更,牙周膜的正常功效及其完感允损,去除咬合应力后牙周损害过程减慢,牙周状况显著改良。同时,牙齿移动过程中压力侧细胞死亡增长,但骨膜蛋白的表达在牙根的压力侧高于张力侧,且骨膜蛋白能克制细胞死亡,因此对压力侧细胞起到掩护感化。这对付牙周膜停止顺应新改建有积极感化。有用的牙周附着必要穿通纤维的构成。

    正常小鼠成牙骨质细胞黏附于牙根外面,有用增进牙周附着构成,而骨膜蛋白(-/-)小鼠成牙骨质细胞难以附着于牙根外面,从而难以构成有用牙周附着。剪切区(shear zone)位于牙周膜中央地区,呈绞剪状,与牙周膜重塑及改建密切相干。骨膜蛋白限制性散布于剪切区,其与剪切区的胶原基质的重塑密切相干,但骨膜蛋白(-/-)小鼠缺乏剪切区,其牙周膜稳态的维持也遭到威胁。

    3. 骨膜蛋白与牙周炎的相干

    骨膜蛋白影响着牙周构造布局及功效的完备性,与牙周病的发生睁开密切相干,有望应用于牙周炎的诊断与治疗。牙周炎患者龈沟液的骨膜蛋白程度低于健康组(P<0.05),且随牙周炎进展和现程度的增长而进一步低落。侵袭性牙周炎患者龈沟液的骨膜蛋白程度较慢性牙周炎组及健康组更低(P<0.001)。植物试验显示:随牙周炎病程进展,牙槽骨接收增长,骨膜蛋白程度逐渐低落(P<0.001),骨膜蛋白程度与骨丧失程度呈负相干(P=-0.545,P<0.001),进一步研究发现肿瘤坏死因子-α(tumor necrosisfactor-α,TNF-α)、牙龈卟啉单胞菌脂多糖能低落骨膜蛋白的表达。

    因为牙周炎过程中骨膜蛋白程度下降,牙周膜稳固性低落,因此在正常咬合力感化下更易发生炎性浸润、骨丧失和牙周膜破坏。骨膜蛋白削减可能是因为炎症环境下成纤维细胞数目环,或许炎症克制了蛋白分泌。对牙周病停止积极干预后,龈沟液骨膜蛋白程度出现一过性增长。Kumaresan等的试验结果也显示牙周治疗后骨膜蛋白持续显著升高(P<0.001)。骨膜蛋白可能在牙周构造的损伤应答与重建中发挥着积极感化,有望成为评估牙周炎诊断与治疗的生物学偏向。

    牙周炎患者的牙周膜常呈低氧环境,Aukkarasongsup等研究显示,低氧环境下骨膜蛋白可以或许或许克制TGF-β/SMAD2-β蛋白信号通路,削减缺氧诱导因子(hypoxia induible factor,HIF)-1α,从而削减细胞的凋亡,这对牙周炎的治疗具有积极的意义。

    4. 骨膜蛋白与牙周再生的相干

    牙周病的治破虿只是节制牙周疾病的发生睁开,更要增进已破坏丧失的牙周支撑构造再生,即构成新牙周附着。新附着的构成有赖于牙周来源的间充质干细胞的感化,比年来研究发现骨膜蛋白对牙周膜干细胞有积极感化。骨膜蛋白在牙周来源的间充质干细胞增进牙周再生的过程中高表达,研究发现:正常及炎症环境下骨膜蛋白可以或许或许增进人牙周膜干细胞的增殖活性、成骨化、迁移等。

    Tang等研究表明,在10 ng·mL-1 TNF-α感化下骨膜蛋白基因敲除的PDLSCs的迁移、骨向分化能力下降,75 ng·mL-1人重组骨膜蛋白可以或许显著增进其碱性磷酸酶活性程度,和细胞的迁移、骨向分化等能力。Guo等研究表明:体外诱导炎症环境下骨膜蛋白能颠末过程JNK通路增进PDLSCs的迁移和成骨分化潜能,与Tang的试验结果同等。研究表明,20 mg·L-1骨膜蛋白可以或许显著增强PDLSCs碱性磷酸酶的活性,40 mg·L-1骨膜蛋白可以或许显著增进PDLSCs的增殖,且可以或许显著增进PDLSCs的黏附、伸展和移动。

    Galli等研究表明:10 ng·mL-1小鼠重组骨膜蛋白可以或许增进MC3T3细胞在钛金属外面的黏附能力,并使碱性磷酸酶、骨掩护蛋白、结缔构造生长因子、Ⅰ型胶原-α1等表达增长。骨膜蛋白有望应用于牙周构造再生,对牙周炎的治疗有积极意义。

    5. 瞻望

    骨膜蛋白与牙周炎的发生睁开密切相干并对其治疗有潜在的积极感化,有望应用于牙周疾病的诊断或治疗。现有研究缺乏植物试验及人体试验,难以评估骨膜蛋白在活体中的功效,在牙周炎患者牙周局部炎症微环境下骨膜蛋白是否能发挥效果仍未可知。未来骨膜蛋白可能作为涂层或以其余情势应用于牙周构造工程治疗牙周炎,但是其来源、剂量、应釉墼勖情势等成就仍然有待进一步研究。

编辑: 陆美凤

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